在捷克共和国首都布拉格召开的欧洲神经精神药理学大会上，英国Kent大学Katona在报告中指出，对老年抑郁症患者的治疗往往很难奏效，因此必须对该类患者进行认真评估，明确哪些因素会导致治疗失效，脑血管疾病可能是治疗困难的重要原因之一。目前已有一些研究证实，电休克疗法、合用锂盐和几种药物序贯疗法有望解决这一难题。
老年抑郁症患者的预后通常较差，标准的抗抑郁治疗对三分之一的老年抑郁患者无效。高龄、既往多次发作、认知缺损、躯体状况不良、焦虑及睡眠障碍等，往往预示可能会出现治疗失败。此外，患有脑器质性疾病和静息性脑梗塞的老年抑郁患者，其预后尤其差。
治疗后，对难治性病人进行系统的再评估，在临床上尤为重要。一般来讲，应从药物的剂量、疗程、依从性等方面评估治疗是否恰当、充分。许多心理及生物学因素也可影响维持治疗，如与社会隔绝、与护理者关系差、甲状腺机能异常和顽固性疼痛。经过评估，如果既往已接受充分治疗，而且不存在或已经消除了影响维持治疗的因素，就可确定患者为难治性抑郁症，对这类患者目前可选用的治疗方案有：
电休克疗法
一项开放研究比较了电休克疗法与去甲替林联合奋乃静治疗伴发精神病性症状的老年抑郁患者的疗效。药物治疗6周后无效的病人加用锂盐。结果显示，电休克疗法组有效率高达88%，而药物组只有50%。Forkerts 等对比了帕罗西汀与电休克疗法对难治性老年抑郁患者的疗效，结果显示，电休克疗法组有效率达71%，而帕罗西汀组仅为28%。因此，对难治性和(或)伴有精神病症状的老年抑郁症患者，电休克疗法疗效显著。
换用不同类型的抗抑郁剂
开放性研究表明，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)苯乙肼对难治性抑郁的有效率达65%。对使用其他抗抑郁剂无效者，文拉法辛的有效率达70%，去甲替林的有效率为40%。在合并躯体疾病的老年患者中，与安慰剂相比，哌醋甲酯的有效率为44%，MAOI类药物司来吉兰有效率为50%。
抗抑郁剂合并其他增效剂
临床研究显示，对65岁或65岁以上的老年患者，三环类抗抑郁药和5羟色胺再摄取抑制剂联合治疗效果明显(有些病人还可加用锂盐)。有学者提出一个“序贯”治疗方案：对那些去甲替林无效的患者，合并锂盐治疗;如疗效仍不佳，换用苯乙肼替代，然后再合并锂盐;最后换用电休克疗法或氟西汀治疗。采用上述方案的总有效率为84%，排除脱落病例后的有效率可达93%。
最近一项开放性研究显示，西酞普兰联合哌醋甲酯治疗的有效率为80%。对血管性老年抑郁症患者，抗抑郁剂联合钙离子拮抗剂尼莫地平的初始疗效优于单用抗抑郁剂(45%对25%)，并有较好的持久疗效。应用最广的方案是合并锂盐，但目前还没有安慰剂对照研究对其疗效进行评估，在6项开放性研究中，5项研究表明，合用锂盐的有效率在65%～80%之间，1项研究报告的有效率仅为35%。老年人使用锂盐，需要注意的问题是，锂盐的毒性相对较大，尤其是对低耐受者，血锂浓度应控制在(0.4～0.9) mmol/L的范围，另外，对锂盐有效的患者停用锂盐后复发率较高(50%左右)，因此停用锂盐后要密切观察患者病情变化。
