应答预测的基本概念
在2008年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，曼斯（Manns）等报告了12KD聚乙二醇干扰素α-2b （PEG IFNα-2b，佩乐能）联合利巴韦林（RBV）治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果：获得持续病毒学应答（SVR）的患者在随访5年后，99%仍可保持血清HCV RNA阴性，且达到SVR的患者无1例发生肝病进展，这一结果表明，SVR意味着丙型肝炎获得临床治愈。
干扰素（IFN）或PEG IFN联合RBV治疗常伴不良反应，如流感样症状、白细胞或血小板减少、贫血等，极少数患者甚至可发生严重不良反应，尤其是在治疗的前12周，加上医疗费用较高，患者在不同治疗阶段都要面临是否继续治疗的问题。理想的丙型肝炎治疗方案应该是：在治疗早期即能准确预测SVR或不应答。对于获得SVR可能性大的患者，应鼓励他们坚持治疗。对于几乎没有可能达到SVR的患者，应根据患者的意愿，在综合考虑其他因素（如继续小剂量维持治疗，预防肝硬化或肝癌）后，建议患者早期停止治疗，这样不仅可避免不良反应，还可节省医疗费用。
慢性丙型肝炎治疗的应答预测分为阳性预测与阴性预测。阳性预测指获得SVR的可能性，阴性预测指不应答的可能性。阳性预测值（PPV）指第4周达到快速病毒学应答（RVR）或第12周达到早期病毒学应答（EVR）的患者继续治疗至疗程结束，随访24周后获得SVR的概率。RVR被定义为：PEG IFN RBV治疗第4周时HCV RNA转阴。EVR被定义为：治疗第12周时HCV RNA转阴或较基线值下降≥2 log10。阴性预测值（NPV）指未达到EVR的患者继续治疗至疗程结束，随访24周后不能达到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治疗方案不仅应具有较高的PPV，使达到RVR或EVR的患者有信心坚持治疗，还要有较高的NPV，使早期停止治疗的患者不会因此丧失治愈的机会。
PEG IFNα-2b RBV注册临床研究的应答预测结果
Manns等在欧美进行的佩乐能注册临床研究表明，佩乐能联合RBV治疗慢性丙型肝炎，76%所有基因型患者以及75%基因1型患者达到EVR，根据EVR对所有基因型患者的SVR预测，PPV为72%，NPV为100%。根据EVR对基因1型患者的SVR预测，PPV和NPV分别为71%和100%。坚持888治疗原则的患者，即坚持80%以上佩乐能推荐剂量[1。5 μg/（kg·w）]、80%以上RBV的初始剂量[10。6 mg/（kg·d）]及80%以上的推荐疗程（48周），PPV和NPV分别为80%和100%。佩乐能联合RBV治疗，第12周达到EVR的患者，大多数继续治疗至48周随访24周后可获得SVR。达到EVR可以激励患者继续坚持治疗，最终达到SVR。如果患者第12周未达到EVR，则72周后100%不会达到SVR，可以考虑停止治疗，根据药物经济学原理，适时停止治疗可以节省20%的医药费用，并且可避免不良反应的发生。
IDEAL研究的应答预测结果
IDEAL研究是全球第一项大样本（n=3070）、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎治疗方案的多中心临床试验。所有研究对象均为初治的基因1型丙型肝炎患者。试验共分3组，每组病例数均超过1000例，各组间患者的基线特征相似，无显著差异。IDEAL研究的主要目的是比较按体重给药的佩乐能[1。5 μg/（kg·w）]与按固定剂量给药的PEG IFNα-2a （180 μg/w）分别联合RBV的疗效差异。同时该研究还比较了佩乐能1。5 μg/（kg·w）与1。0 μg/（kg·w）联合RBV的疗效差异。研究结果显示，尽管PEG IFNα-2a 180 μg/w组实际联合了更大剂量的RBV，但3种联合方案的SVR相似，分别为40%、38%和41%，无显著差异。然而佩乐能1。5 μg/（kg·w）组与PEG IFNα-2a 180 μg/w组的复发率分别为24%和32%，相差8%，95%可信区间为 -13。2%~-2。8%，上限与下限值之间不经过0，具有统计学显著差异。
IDEAL研究证明了佩乐能联合RBV治疗丙型肝炎的SVR高预测性。在佩乐能1。5 μg/（kg·w）组中，第4周达到RVR的患者有92%的可能性继续治疗至48周随访24周后获得SVR （PPV=92%）；佩乐能1。0 μg/（kg·w）组第4周达到RVR患者的PPV为87%；PEG IFNα-2a 180 μg/w组达到RVR的患者获得SVR的PPV为80%。两个不同剂量佩乐能组间没有显著差异。佩乐能1。5 μg/（kg·w）组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组的PPV高12%，95%可信区间为3。9%~21。2%，中间不经过0，两组间有统计学显著差异，佩乐能1。5 μg/（kg·w）组第4周达到RVR患者的PPV显著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w组。
第12周完全早期病毒学应答（cEVR）定义为PEG IFN联合RBV治疗第12周时血清HCV RNA转阴。根据第12周cEVR对SVR的预测，佩乐能1。5 μg/（kg·w）、佩乐能1。0 μg/（kg·w）及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3组达到cEVR患者的PPV分别为81%、83%和74%，两个佩乐能组间无显著差异，但佩乐能1。5 μg/（kg·w）组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组高7%，95%可信区间为1。2%~ 12。3%，中间不经过0，两组间有统计学显著差异，佩乐能1。5 μg/（kg·w）组第12周达到cEVR患者的PPV显著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w组（表1）。
应答预测的临床意义
PEG IFN RBV已经成为慢性丙型肝炎的当代标准治疗方案，而根据第4周RVR及第12周cEVR进行应答预测也已成为必不可少的医疗常规。
IDEAL研究表明，佩乐能联合RBV治疗难治的基因1型丙型肝炎，第4周达到RVR及第12周达到cEVR的患者SVR PPV显著高于PEG IFNα-2a联合RBV。
第4周RVR的高PPV（92%）可以鼓励患者开始并坚持治疗。第12周cEVR的高PPV（81%）更可以激励患者坚持治疗至48周，直至获得SVR。而佩乐能联合RBV治疗48周停药后的低复发率可以带给医师和患者足够的信心，继续随访24周后达到SVR，可避免病毒复发给医师和患者带来强烈的失望感和无助感。
IDEAL研究结果显示，佩乐能 RBV治疗初治的基因1型丙型肝炎，在治疗前、4、12、48周的关键时间点上进行应答预测
● 第4周达到RVR的患者，具有92%的概率治疗至48周、随访24周达到
● 第12周达到cEVR的患者，具有81%的概率治疗至48周、随访24周达到
● 第48周治疗结束时HCV RNA阴性的患者，具有76%的概率随访24周达到
● 治疗前应答预测，坚持888原则的患者，具有70%的概率治疗48周、随访24周达到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV，佩乐能1。5 μg/（kg·w）组显著优于PEG IFNα-2a180 μg/w组
佩乐能1.5 μg/(kg·w) RBV佩乐能1.0 μg/(kg·w) RBVPEG IFNα-2a180 μg/w RBV佩乐能1.5 μg/(kg·w) 与PEG IFNα-2a180 μg/w比较的差值及95%可信区间第4周达到 RVR患者获得SVR的阳性预测值(PPV)92%(107/116)87%(69/79)80%(98/123)12
