一年一度的美国肝病研究学会(AASLD)年会是肝病规模局限最年夜、水平最高的学术集会。本报于11月5日对今年的AASLD年会举办了现场报道。12月10日又刊登了海内参会专家对该次年会的部分专题内容的总结。在本期的《消化·肝病周刊》上，我们接连报道本次集会的精彩内容。
在本次年会上，年夜会构造者举行了一个由多个国家规模的专家和研究者参预的肝纤维化出格乐趣组专题钻研会。
我们特邀上海消化科郭津生教授对上述钻研会中4位讲者呈报的首要内容清算如下，供读者参考。
1 肝纤维化研究的体外与在体模型
2009年AASLD主席、美国西奈山医学院肝病研究中央主任弗里德曼(Friedman)教授在专题会上先容了肝纤维化模型的研究史和盼望。
体外模型
在体外模型上，肝星状细胞(HSC)在肝纤维化发病中的浸染获得深切切磋。
HSC梯度离心疏散和体外作育研究的成立与推广应用始于上世纪八十年代，为研究肝脏基质的孕育产生和浸染(如硬度、紧缩性、组成、对照生物学等)供应了有力工具，并证明HSC具有孕育产生胶原等细胞外基质的手段，在和纤维化发病中起紧张浸染。
研究证明，HSC体外激活模型可复制良多但不是全数的体内激活特性。
动物模型
今朝的肝纤维化动物模型可模仿人产生历程，是研究肝硬化发病机制和药物疗效的紧张要领。
肝纤维化的动物模型包孕四氯化碳(CCl4)、硫乙酰胺或二甲硝胺所致的肝毒性模型。胆道结扎或Mdr2-/-鼠胆汁淤积模型。模型较多，包孕蛋氨酸-胆碱缺陷饮食模型、Ob/Ob、Db/Db、KK-A(y)或Fa/Fa鼠、STEM非酒精性脂肪肝炎-肝细胞癌(NASH-HCC)小鼠、 zucker(fa/fa)、高脂餐鼠及酒精模星匀。
现有动物模型的利益在于，年夜年夜都鼠毒性模型的肝纤维化产生首要旌旗灯号通路可复制茸鞴培疾病的路子，从纤维化小鼠肝脏疏散的细胞中也可得到较多信息，授与基因润色小鼠(基因敲除、转基因等)复制毒性肝纤维化模型具有较高代价。但尚无NASH、酒精性和自身免疫性肝病(胆道和本色)引起的肝纤维化动物模型。
另外，今朝尚无丙肝病毒(HCV)传染引起肝纤维化的鼠模型。病毒(HBV)传染引起的肝纤维化也只有土拨鼠模型。
另外，对付新的肝纤维化诊断妙技的研究，今朝的鼠模型险些没有用处。此后必要进一步成立得到茸鞴培疾病默示的遗传模型如人源化鼠、转基因和敲除鼠，还必要成立研究肝纤维化诊断妙技的模型和工具。
2 抗纤维化治疗的靶点
意年夜利佛罗伦萨年夜学平扎尼(Pinzani)教授先容并切磋了抗纤维化治疗的隐藏靶点。
各类慢性肝病引起的肝纤维化产生的特点和历程近似，即肝脏损伤和炎症诱导促纤维化细胞因子分泌，激活肌成纤维细胞增生和孕育产生胶原等瘢痕因素。是以，抗纤维化靶点除针对病因治疗、去除损伤身非凡，另有基质重修和纤维化产生的调治，首要包孕：
1. 按捺肌成纤维细胞
可特异性淘汰该细胞的激活和增生，促进凋亡，逆转其成果。
2. 减轻损伤和炎症回响
可按捺炎性细胞因子的分泌和成果，首要经由过程阻断炎性细胞旌旗灯号传导，按捺炎性细胞因子转录、翻译等来实现。
3. 阻断纤维化产生旌旗灯号
转化发展因子(TGF)β1是纤维化产生的紧张介质和多种药物的浸染靶点，可经由过程阻断其与受体的联络或细胞内旌旗灯号传导来按捺TGF-β1的浸染。但完全阻断TGF-β1也会影响其调治肝细胞解析和凋亡及淋巴细胞凋亡和免疫按捺成果等紧张心理成果。
4. 淘汰血管增生
研究剖明，抗血管增生治疗同时伴有抗纤维化浸染，如表皮发展因子(EGF)及血管内皮细胞发展因子(VEGF)受体按捺剂索拉非尼能低落门脉高压和减轻纤维化产生。
5. 低落胶原酶按捺剂的孕育产生和活性及抗凝治疗
如阻断补体3及Ⅹ因子可淘汰炎症和纤维化细胞因子的孕育产生。
平扎尼教授指出，差别时代的肝纤维化有差此外治疗靶点。对付早期动态肝纤维化首要思量去除病因和针对特异致病机制举办治疗;纤维化形成后已有血管增生、晚期门脉高压侧支形成，逆转较坚苦，主若是降门脉压力和措置赏罚赏罚肝硬化并发症。另外，病因(抗病毒)治疗及抗化损伤治疗可用于悉数时代。
3 肝纤维化/肝硬化的可逆性
英国爱丁堡年夜学艾尔代尔(Iredale)教授指出，肝纤维化是可逆的，但年夜概不是完全性的，肝纤维化有可逆和不成逆因素。动物模型和人体研究均证明肝纤维化乃至早期肝硬化可获构造学改进。
肝纤维化的可逆性
肝纤维化可逆性的分子机制包孕由基质降解酶和HSC凋亡介导的基质重修。
在纤维化产生时，胶原酶等基质金属蛋白酶(MMP)活性低，而构造基质金属蛋白酶按捺剂(TIMP)出格是TIMP-1的表达和活性增进。
在损伤遏制和规复时期，TIMP-1水平迅速降落，胶原酶活性增进，从而促进纤维消融和纤维化消退。巨噬细胞可经由过程孕育产生MMP(MMP13、MMP9)降解细胞外基质而参预纤维化的消退。
肝纤维化不成逆转的身分
肝纤维化不成逆的身分包孕，在肝硬化晚期，肝内胶原量多并高度交联，对胶原酶浸染不敏感，瘢痕构造富含弹性蛋白而细胞因素淘汰;肝构造及血管结构主要破损，血管增生和肝内血管分流的形成，使肝结构难以中兴回复;初始损伤身分的继承存在和加重，引起重复炎症和瘢痕形成。
肝硬化不是一个静止、单一的历程，有须要对肝硬化进一步分期以评估其响应的病理心理厘革、可逆性和药物疗效。
4 纤维化治疗的临床转化
美国哈佛医学院舒潘(Schuppan)教授首要先容了肝纤维化治疗药物临床试验研究的现状和存在的题目。
临床研究的计划
临床研究和治疗的尽头分为理想尽头和更换尽头。在举办临床药物试验时，应按照病因、肝纤维化分期和差此外盼望速度对患者举办分层。如有研究试图经由过程遗传指纹基因多态性剖析，计较纤维化伤害积分，展望纤维化盼望，并据此将患者分为快和慢盼望者，然落后行临床试验。
肝纤维化盼望长短线性的，与从F1到F2对比，从F3到F4的胶原基质沉积更多，治疗更为坚苦。
药物疗效监测手腕
以着手腕可用于药物疗效的监测：肝穿刺病理搜检，血清标识表记标帜物(单个或组合)，图像妙技，弹性扫描和成果性影像(尚属研究阶段，如针对血小板源性发展因子受体、整合素配体、胶原配体和胶原联络蛋白等举办的定向图像妙技)。今朝仍缺乏无创的可动态、敏感回响反映纤维化产生和纤维消融的标识表记标帜物。
已测试或正在举办临床试验评估的药物有：α、免疫按捺药物、己酮可可碱、血管求助素受体按捺剂及干细胞等。
