不雅概念1
EGFR按捺剂和抗VEGF单抗两种分子靶向药物同时加用于化疗的“豪华方案”并不能进步疗效，但不能是以否定它们各从容晚期结直肠癌治疗中的浸染
在晚期结直肠癌的治疗中，分子靶向药物一向被以为是首要的有效药物，并已被纳入美国国立综合癌症收集(NCCN)的治疗指南，譬喻表皮发展因子受体(EGFR)按捺剂西妥昔单抗和帕尼单抗，以及浸染于血管内皮发展因子(VEGF)的贝伐单抗。可是，比来揭晓于J Clin Oncol和N Engl J Med的两篇紧张文献，似乎对靶向治疗用于晚期结直肠癌的利弊又提出了新的题目。
靶向治疗并非多多益善
Hecht等以及Tol等的剖明，在晚期结直肠癌一线治疗中，在选用化疗加用贝伐单抗时，要是再加上西妥昔单抗或帕尼单抗，不只无益，疗效反而低落。不只云云，这两篇文献均提醒，加用EGFR按捺剂后，不只疗效更差，且增进。
这些功效有点出人意料。在这之前的BOND-2研究、少数临床前研究以及小局限Ⅱ期临床试验曾提醒，EGFR按捺剂和贝伐单抗的连系应用，有年夜概进一步进步疗效。在我国多次晚期结直肠癌的钻研会上，也曾有医师提到，两种有效的单克隆抗体(西妥昔单抗及贝伐单抗)同时加用于化疗的所谓“豪华方案”是否有年夜概进一步进步疗效。上述两篇文献对此作出了否定的中兴。
KRAS基因突变不是缘故起因
在解读上述研究功效时，我们首先会想到，EGFR按捺剂并非对悉数晚期结直肠癌均有效，只有KRAS基因野生型患者才华获益。上述研究中功效是否与KRAS基因状况相干呢 两篇文献均对入组患者的KRAS基因状况作了剖析。在Tol等的论著中，接管化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗治疗的患者中，KRAS突变者的疗效比野生型者差。但对付KRAS野生型患者，化疗+贝伐单抗再加西妥昔单抗，与不加西妥昔单抗对比，疗效并没有增进。在Hecht等的论著中，纵然在KRAS野生型患者中，不加帕尼单抗的比较组OS仍较优。可见，两项研究中的疗效低落征象与KRAS状况并无相关。
靶向治疗的代价仍应必定
可是，已有年夜临床研究证明，贝伐单抗连系化疗对晚期结直肠癌的一线疗效优于单用化疗。至于西妥昔单抗，先是其在结直肠癌二、三线治疗中单药或连系化疗的疗效得到证实，接着CRYSTAL研究和OPUS研究表现，西妥昔单抗在晚期结直肠癌一线治疗中能进步化疗疗效。这些毕竟均已有丰裕的循证医学证据，并不因上述两篇文献而有所变化。这两篇文献的紧张意义在于，它们证实几种有效的靶向治疗连系应用，不必然能增强疗效，年夜概反而低落疗效。固然，这是否为靶向治疗药物的普遍规律，尚待此后在其他靶向治疗研究中验证。
不雅概念2
三药联条约时阻断多个靶点，增进副浸染;化疗、抗VEGF单抗、EGFR按捺剂连系的疗效未增强年夜概与HIF-1α相干
荷兰Tol等开展的研究(CAIRO2)和美国Hecht等开展的PACCE研究均剖明，靶向EGFR的西妥昔单抗或帕尼单抗+靶向VEGF的贝伐单抗+化疗(三药连系)治疗的首要研究尽头PFS显着短于贝伐单抗+化疗(两药连系)，并且副浸染更年夜。着实，多靶点药物的临床研究已经剖明，药物的靶点越多，副浸染越年夜。虽然两项研究中均是三药组的PFS和OS比两药组短，但笔者以为，这只能声名，三药连系并不优于两药连系。缘故起因年夜概有以下几点。
首先，从临床角度剖析，三药联条约时阻断多个靶点，使副浸染增进，导致短期内的衰亡病例数多于两药连系(如CAIRO2研究中60天的衰亡率为2.7%对1.9%)，影响了PFS。三药连系由于毒副浸染使给药耽误比率增进(如PACCE研究中耽误给药比率为17%对6%)，低落了剂量强度。三药连系的中位治疗周期数淘汰(CAIRO2研究的中位治疗周期数为9个对10个)，使治疗期收缩(CAIRO2研究的中位治疗期为6个月对7个月)。
其次，从分子生物学的角度来看，缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是细胞缺氧前提下调控VEGF表达的紧张转录因子，而VEGF作为最紧张的促复活血管形成因子，在复活血管形成历程中起紧张浸染。因为肿瘤细胞存在缺氧，是以HIF-1α、VEGF诱导复活血管形成。我们课题组的近期研究发明，化疗能按捺HIF-1α、下调VEGF，与贝伐单抗具有协同按捺VEGF的浸染。EGFR和VEGF旌旗灯号转导的交汇点之一便是HIF-1α。靶向EGFR的药物对其下流旌旗灯号的按捺，会影响化疗药物的浸染以及靶向VEGF的贝伐单抗的浸染靶点。是以，西妥昔单抗使化疗和贝伐单抗的浸染减弱。
虽然我们对EGFR和VEGF的旌旗灯号转导通路有了必然程度的相识，可是上述贝伐单抗连系西妥昔单抗或帕尼单抗的临床研究提醒我们，这些旌旗灯号转导通路中另有很多“未知”有待我们去展现。
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